脆性X前突变携带者

当您或您的家人被告知是脆性 X 基因突变的 "携带者 "时，会产生许多问题。

您是前突变还是全突变？
这对你的健康、家庭和未来意味着什么？
FMR1基因的CGG重复次数是否重要？

携带者携带一种基因的变异，这种变异可能使他们的子女或孙子女面临遗传性疾病的风险。尽管我们每个人都携带基因突变，但许多突变是无害的，被称为“沉默”突变。这意味着我们可以将这些基因传递给后代，而自身却不会遭受任何负面影响。

只有通过基因检测，我们才能识别自己携带的特定基因变异。有些基因位于常染色体上（标号为1至22），这些染色体在男性和女性中是相同的；而有些基因则位于性染色体上，即X染色体和Y染色体。

在传统定义中，基因突变的携带者是指那些继承了基因变异但不受该变异影响的人。但在脆性X综合征，这个定义并不完全适用。因为脆性X的前突变携带者实际上有发展成脆性X相关症状和疾病的风险，这些疾病包括脆性X相关震颤/共济失调综合征（FXTAS）和脆性X相关原发性卵巢功能不全（FXPOI）。

一、CGG重复数范围

脆性X前突变携带者是指那些在脆性X（FMR1）基因中含有55至200个 CGG 重复。而全突变则是指CGG重复序列的数量超过200个。相比之下，一个正常的FMR1基因通常含有6至54个CGG重复序列。在某些情况下，即使女性携带全突变，她们也可能不会显示出明显的全突变症状，这样的女性有时被称为“全突变携带者”。不过，通常“携带者”一词更多地用于描述那些携带前突变基因的个体。

中间型或 "灰区 "等位基因

等位基因是描述个体基因的一个术语，类似于青苹果代表苹果的一个特定形式。一些个体携带被称为“中间型”或“灰区”大小的等位基因，这些等位基因包含45至54个CGG重复序列。尽管这些等位基因不被视为突变，并且目前没有证据表明它们与任何临床医疗问题、发育障碍或社会情感问题相关，但它们仍会被特别标注出来，因为其存在极小的可能性，它们可能在未来的遗传中具有不稳定性并扩增成前突变。

目前没有证据表明携带中间型等位基因的个体会生出患有全突变的孩子。因此，对于携带中间型等位基因的人，我们通常不称其为“携带者”。

二、女性和男性都可能是脆性 X 前突变

脆性X综合征是由X染色体上的 FMR1基因引起的，因此它被称为X连锁疾病。在多数X连锁疾病中，女性通常作为无症状的携带者，而男性则表现出疾病症状。然而，脆性X综合征的情况有所不同，男性和女性都可能成为携带者，都可能携带脆性X前突变，并且都有可能受到该病症的影响。

这种情况发生的原因是FMR1基因在家族中传代时会经历不同的阶段。这些阶段从正常的基因开始，然后扩增到前突变，最后是全突变。阶段之间的差异是由“CGG重复序列”的数量决定的。而在大多数其他X连锁疾病中，不存在中间的“前突变”状态，因此携带突变的男性要么是患者，要么是非携带者。

1.女性携带者面临的问题

携带前突变的女性有生育出患有脆性X综合征的子女的风险，无论是男孩还是女孩。这种风险的大小与在她FMR1基因中的CGG重复序列的数量有关。重复数量越多，在传递给下一代时由前突变扩增到全突变的风险就越高。

2.身体影响

【前突变】：

在生育年龄期间，大约20%携带脆性X前突变的女性会发展成原发性卵巢功能不全，研究表明，携带脆性X基因前突变的女性平均比未携带脆性X基因前突变的女性更早经历自然更年期——自然更年期的平均年龄比典型的约51岁早约五年。

大约3%携带脆性X前突变的女性会在青少年时期或20多岁时因为脆性X相关原发性卵巢功能不全（FXPOI）而出现月经周期不规律。1%携带脆性X前突变的女性在18岁之前就会停止月经，而大约三分之一，也就是7%携带脆性X前突变的女性，在29岁或之前会停止月经。

值得注意的是，并非所有携带脆性X前突变的女性都会发展为FXPOI。一个关键的风险因素是前突变的CGG重复序列数量：携带80至100个CGG重复序列的前突变等位基因的女性面临更高的卵巢功能障碍风险，而不是那些携带超过100个重复序列的女性（尽管这些风险群体的具体界限并非绝对精确）。

有研究估计，在被认为是高风险的群体中，FXPOI的风险可能高达38%。然而，为了更准确地界定高风险等位基因及其与FXPOI的关联，还需要进行更多的研究。

【全突变】：

携带全突变的女性不会经历FXPOI或增加双胞胎发生率。

3.社会情感影响

考虑到抚养有残疾的孩子所带来的情感压力，以及携带脆性X前突变可能伴随的生育问题（例如，生育患者儿童的风险、生育能力问题和产前问题），研究人员指出，很难确定这些情感影响是由脆性X前突变的生物学特性引起的。虽然大多数携带前突变的女性并没有明显的心理健康问题，但部分女性曾报告会有普遍性焦虑、羞怯和社交焦虑的风险。

此外，有研究显示，携带脆性X前突变的女性可能面临更高的抑郁症风险。因此，对于担心自己可能有抑郁症的脆性X前突变携带者，建议他们寻求心理健康专业人士的帮助。目前，关于这些可能的联系和发生率的研究仍在进行之中。

4.男性携带者面临的问题

男性也可能携带脆性X前突变。携带脆性X前突变的男性会将他的前突变基因传递给他的女儿，而不会传递给儿子。目前没有报告表明携带脆性X前突变的男性会生出患有脆性X综合征的女儿。然而，通过他的女儿，他的孙子辈则会存在患脆性X综合征的风险。

对于携带“脆性X前突变”的男性来说，最严重的问题是【脆性X震颤/共济失调综合征 (FXTAS) 】的风险。

除了老年男性的FXTAS风险外，绝大多数携带脆性X前突变的男性在临床上没有受到影响。有报告指出，一小部分携带前突变的男孩被诊断出患有孤独症、注意力缺陷多动障碍（ADHD）或其他学习/行为障碍。在一小部分男孩中，这些发展障碍可能是由各种遗传和非遗传因素相互作用引起的，其中之一可能是FMR1基因的前突变。关于这种可能关联的研究正在进行中。

三、患病率

有多少个体携带脆性X前突变？根据2012年美国疾病控制与预防中心（CDC）的一项研究，脆性X基因前突变在美国的发生率如下：

· 女性中大约每151人中有1人，大约有500万女性。

· 男性中大约每468人中有1人，大约有170万男性。

这些统计数据很重要，因为无论男性还是女性都有出现与脆性X相关症状和疾病的风险。

· 携带脆性X前突变的女性对比没有携带前突变的女性最后一次月经周期的年龄更早（48岁vs 51岁）。

· 携带脆性X前突变的男性和女性报告头晕或晕厥的可能性是没有携带脆性X前突变的人的四倍多（18% vs 4%）。

· 同样，他们报告身体麻木的可能性是没有携带脆性X前突变的人的两倍多（29% vs 13%）。