脆性X综合征及其相关疾病的基因检测
脆性X综合症的检测、分析与诊断是一个复杂的话题。对于正在寻找信息的家长和医疗人员来说，以下是五个关键事项：
- 咨询医生与遗传咨询师：进行检测前需要医生的开单，并且最好与遗传咨询师一同进行咨询。
- 测试对象：建议测试孩子，若检测结果为阳性，再对家族成员进行测试。
- 检测费用：脆性X的DNA检测费用根据保险覆盖情况、个人自付额、所在地区等因素差异较大，费用范围从700元到3000元不等。
- 检测名称：此检测通常称为“脆性X CGG重复分析”、“脆性X DNA检测”、"FMR1基因检测"。
注意：脆X中国的一个重要目标是普及脆性X相关疾病的遗传模式和特征信息。此信息不构成医学建议，建议脆性X相关疾病的患者及家属就个人具体情况与合格的医疗提供者进行讨论。因脆性X的遗传性复杂，建议向遗传咨询顾问或医学遗传学专家咨询有关实验室检测及其结果的具体建议。
一、谁应进行脆性X检测？
检测适用于以下三种情况：
- 临床症状 提示有脆性 X 综合征、脆性X相关震颤/共济失调综合征 (FXTAS)、或 脆性 X 相关原发性卵巢功能不全 (FXPOI)。
- 家族史有 FXS、FXTAS、原因不明智力或学习障碍或的 孤独症 或 不孕症。
- 家族或个人有脆性X遗传基因和遗传史（比如携带者）。
检测的具体指征包括：
- 任何患有智力障碍、发育迟缓、言语和语言发育迟缓、孤独症或原因不明的学习障碍的男性或女性。
- 任何患有不孕症、促卵泡激素 (FSH) 水平升高、卵巢早衰、原发性卵巢功能不全或月经不调的女性。
- 任何 50 岁以上具有 FXTAS 特征的成年人，包括意向性震颤、共济失调、记忆力丧失、认知能力下降或性格改变，尤其是与脆性 X 阳性家族史相结合。
- 任何表示有兴趣或要求进行脆性 X 携带者检测的 孕前或怀孕的女性。
二、基因检测
基因检测是一种临床诊断工具，通常用于寻找儿童发育迟缓、孤独症或智力障碍的根本原因。
第一个诊断性脆性 X 综合征 (FXS) 基因检测需要在显微镜下观察 X 染色体。20 世纪 70 年代，人们观察到一些患有遗传性智力障碍的男性的 X 染色体看起来很“脆弱”，好像末端断裂了一样。这实际上是“脆性 X”这个名字的由来。这种检测对于识别患有脆性 X 综合征的男性相当准确，但无法可靠地识别患有脆性 X 综合征或前突变携带者的女性。
20 世纪 90 年代，基因检测技术得到改进，发现了与脆性 X 综合征相关的特定基因 — FMR1。从那时起，高精度的脆性 X DNA 检测已广泛用于识别 FMR1 基因内有各种重复扩增的个体。
推荐的基因检测包括：
- 染色体微阵列分析，用于寻找多余或缺失的遗传物质。
- 外显子组测序， 用于读取人体部分遗传密码。
- 针对脆性 X 综合征的特定 DNA 检测。
目前，脆性 X 检测必须作为一项单独的检测进行，因为无法通过微阵列或外显子组测序检测 FMR1 基因的扩增。
诊断脆性 X 相关疾病时使用两种主要检测技术：
- 聚合酶链反应 (PCR): 该技术能够识别 FMR1 基因重复部分的大小，包括正常、中间型、前突变和全突变范围内的 CGG 重复次数。
- Southern印迹杂交: 对于全突变，实验室通常会进行南方印迹分析以确认基因是否被甲基化，这是一种阻止其产生正常蛋白质（称为 FMRP）的化学变化。
AGG 中断检测可以作为一项单独的检测进行，并且作为携带者检测的一部分最为重要。当计划生育的女性携带者报告前突变或中间结果时，AGG 分析通常作为后续检测进行。
实验室通常报告 FMR1 基因内的 CGG 重复次数。对于全突变，会报告甲基化状态和检测到的嵌合体的存在。由于脆性 X 检测可通过许多不同的实验室广泛获得，因此并非所有实验室报告都相同。此外，许多初级的医生和非遗传学专家不熟悉如何解释脆性 X报告。
鉴于脆性 X 遗传的复杂性，患有脆性 X 相关疾病的家庭与遗传咨询师或遗传学家会面，审查阳性报告对个人及其家庭的意义非常重要。
三、脆性 X 染色体检测和实验室报告
我应该要求进行 "什么" 检测？
每个实验室对其特定检测的名称可能不同，但描述通常会提到“脆性 X CGG 重复分析”、“脆性 X DNA 检测”、"FMR1基因检测"。该检测用于诊断脆性 X 染色体综合征，并确定某人（男性或女性）是否为前突变携带者，用于确定 FXPOI（脆性 X 相关原发性卵巢功能不全）和 FXTAS（脆性 X 相关震颤/共济失调综合征）。
检测名称可能提到“PCR 结合南方印迹”，这意味着如果 PCR（聚合酶链反应）检测到全突变，则将结合使用南方印迹确认全突变等位基因的甲基化状态。
脆性 X 实验室报告包括哪些内容？
大多数临床实验室报告 CGG 重复数，以及检测到全突变时的甲基化状态。实验室还会指示嵌合体（如果存在，表示为多个重复次数）。
AGG 中断、嵌合体、甲基化和 FMR1 蛋白水平如何？
AGG 中断↗的数量对人的脆性 X 综合征症状没有影响，并且在进行测试以评估发育迟缓的原因时不会进行常规分析或报告。
有时会报告那些具有前突变的人。家庭应该与遗传咨询师讨论实验室报告，并且可以当时询问他们在报告中没有看到的任何信息。
临床实验室不提供检测脆性 X 蛋白 (FMRP) 水平的测试，因为这些信息目前用处不大。如有具体问题，请咨询您的遗传咨询师或其他合格的医疗院所与您一起查看实验室报告。
四、申请脆性 X 基因检测
我需要医生的医嘱才能进行脆性 X 基因检测吗？
目前是的，进行基因检测需要医生的医嘱。这是一项重要的保障措施，可确保接受检测的个人收到有关结果含义的适当通知、教育、跟进和医疗支持，不过我们鼓励任何孕前或怀孕的女性应检尽检。
五、费用和医保范围
脆性 X 基因检测的费用是多少，医保是否涵盖检测费用？
脆性 X DNA 检测的费用范围从 700元 到 3000 元不等。
许多因素都会影响与基因检测相关的医保范围和自付费用。
六、检测样本
我需要提交血液样本还是唾液样本？哪个更准确？
除了血液样本，许多实验室现在还提供对唾液或口腔拭子样本进行脆性 X 测试的能力。
对于所有样本类型，检测都非常准确，提交的样本类型不会影响结果。无论 DNA 是从血液、唾液还是颊细胞中提取的，都使用相同类型的测试。
有时，实验室无法从唾液或口腔拭子样本中获取足够的 DNA，可能会要求重复取样。
这种情况很少发生在血液样本上。
七、CGG 重复次数
我在哪里可以找到我的 CGG 重复数字以及它们是什么意思？
实验室报告通常包括通过 PCR 分析检测到的 CGG 重复次数，基于以下解释标准：
- 正常型: 少于 45 个 CGG 重复
- 中间型: 45-54 个 CGG 重复
- 前突变: 55-200 个 CGG 重复
- 全突变: 大于 200 个 CGG 重复
如果您有疑问或找不到列出的重复次数，您应该咨询遗传咨询师或其他合格的医疗专业人员。
我的测试结果意味着什么？
- 如果您的结果在正常（即＜45重复）范围内，则您不会面临生下患有脆性 X 综合征的孩子的风险。
- 如果您的结果为 中间型 (即"灰区")，则您不会面临生下患有脆性 X 综合征的孩子的风险。但是，在您家族的后代中，CGG 重复可能会扩增到前突变范围。
- 如果您有前突变并且您是男性，那么您所有的女儿都会是前突变携带者。您的儿子将获得您的 Y 染色体，并且不会是前突变携带者。您可能面临患上 FXTAS的风险。
- 如果您有前突变并且是女性，则您有生下患有 FXS 的孩子的风险，并且还有不孕和早期绝经 (FXPOI) 的风险，以及在较小程度上患上 FXTAS 的风险。
- 如果您患有全突变且是女性，则可能会出现与脆性 X 综合征相关的身体或学习问题。您也有可能生出患有脆性 X 综合征的孩子。
- 如果您的儿子患有全突变，他可能会表现出一定程度的智力障碍，包括语言或行为问题，而专业服务（包括特殊教育）将对他有所帮助。
- 如果您的女儿患有全突变，她就有患脆性 X 综合征的风险，或者可能只表现出轻微的症状或没有症状。
八、甲基化
什么是甲基化？检测时会包括甲基化吗？
当 FMR1 基因中存在全突变时，通常会发生称为甲基化的化学反应并关闭 FMR1 基因，从而导致 FXS。将甲基化想象成基因的电灯开关。如果没有甲基化，则基因“打开”并在体内发挥作用。
如果存在甲基化，则基因“关闭”并且无法发挥作用。
大多数实验室在检测到脆性 X 全突变时会报告甲基化状态，但这通常不包含在FMR1前突变和中间型的报告结果中。
对甲基化有疑问的家庭应与遗传咨询师讨论具体情况。
九、嵌合体
什么是嵌合或嵌合体？报告中是否包括嵌合体？
您可能会听到父母说他们的孩子是嵌合体，但不知道这是否适用于您的孩子。在遗传学中，嵌合体指的是一个人身体中存在两种或两种以上基因组不同的细胞群体。对于脆性 X 综合征，不同大小的 CGG 重复序列或不同程度的甲基化可能存在嵌合现象。大多数检测实验室能够在脆性 X DNA 检测中检测到明显的嵌合现象，但只有在样本呈阳性时才会在实验室报告中注明。
如果报告未提及，则实验室很可能未发现嵌合现象。无论如何，重要的是您要与遗传咨询师或其他合格的医疗保健专业人员一起审查您孩子的脆性 X 综合征实验室报告，因为他们可以最好地解释结果的含义。
十、FMR1 蛋白水平
实验室是否测试过 FMR1 蛋白的产生量？这重要吗？
FMR1基因提供了合成一种叫做FMRP蛋白质的遗传指令。目前，临床实验室不提供脆性 X 蛋白水平测试，尽管这种测试有时作为研究项目的一部分进行。
目前，有关 FMRP 水平的信息无法预测儿童未来的功能或用于医学治疗方案，因此它不被视为临床有用的测试。话虽如此，以研究为基础对 FMRP 的研究有朝一日可能会促进我们对脆性 X 相关疾病的理解。
十一、AGG 中断
实验室是否测试过 AGG 中断，这会告诉我们什么？
没有证据表明 AGG 中断↗ 的次数会影响一个人的脆性 X 综合征症状，并且通常不会对其进行分析或将其包含在 FXS 儿童的测试结果中。
AGG 检测对计划生育最有帮助，因为它可以帮助夫妻预估 FMR1 基因在遗传时可能扩增的可能性。
AGG 中断有助于稳定 FMR1 前突变或中间等位基因，以防止其在受孕时从父母传给孩子时扩增。一个人的 FMR1 基因中可以有 0、1、2 或 3 个 AGG 中断。对于小的前突变和中间等位基因，AGG 越多，FMR1 基因扩增的可能性就越小。但是，对于具有 ~90 个或更多 CGG 重复的前突变，AGG 的数量并不具有参考价值，因为它不会显著改变下一代扩展到完全突变的估计机会。
十二、女性和携带者状态
男性脆性 X 基因携带者的女儿是否应该接受检测？
根据我们对脆性 X 基因遗传的理解，具有 FMR1 前突变的父亲会将其遗传给他的所有女儿，而不会遗传给他的任何儿子。如果从父亲那里遗传了前突变，前突变不太可能发展为完全突变，即使没有进行检测，他的女儿也都被认为是前突变携带者。女儿的实际前突变重复次数可能比她父亲的要多一点，甚至要少一点。
不应仅仅为了确认无症状的年轻女孩的携带者身份而对她们进行脆性 X 基因检测。一旦女孩长大到可以做出明智选择，她应该自己决定是否进行携带者检测。
女性是否接受检测取决于她自己，并将取决于她的具体情况。有些女性根据父亲的检测结果知道自己是携带者，但对自己接受检测兴趣不大。其他女性可能出于计划生育或其他原因想要确认她们确切的重复次数，包括 AGG 中断次数。
如果我不打算再生孩子，我需要知道我是不是携带者吗？
假设你的儿子患有脆性 X 综合征，通过家族史确定你是携带者，并且来自你的父亲。你从未接受过检测以确切了解你的携带者身份，但你不打算再生孩子。你应该这样做吗？
是否进行基因检测的决定是一个非常个人的选择。作为携带者，了解你的确切重复次数不太可能改变你当前的医疗管理。虽然你可能从你父亲那里继承了前突变，但检测可以证实这一点，并让你意识到你患上 FXTAS 或 FXPOI 的可能性。
十三、最后说明
鉴于脆性 X 遗传的复杂性，患有脆性 X 相关疾病的家庭与遗传咨询师或遗传学家会面非常重要，以审查阳性实验室报告对个人及其大家庭的意义。