脆性X相关震颤/失调综合征

脆性X相关震颤/失调综合征（FXTAS）是由Randi Hagerman博士和她在加州大学戴维斯分校的MIND研究所的同事于2001年在患有 脆性X综合征儿童的 5 名祖父中发现。这些男性一般在出现与FXTAS相关症状之前都是健康的。

在首次报告前的几年里，Hagerman 博士和其他脆性 X 综合征专家注意到脆性X综合征患儿的祖父常被诊断患有以下疾病的规律：

• 帕金森病

• 阿尔茨海默病

• 各种“失调”（平衡问题）

• 震颤（手抖）

• 其他神经系统疾病

有时这些人会陪同他们的孙子女到诊所，在那里发现了他们的症状，或者在家族史中报告了这些情况。

最终对这些人进行了磁共振成像(MRI)检查，发现了以下相似点:

• 他们的症状 (帕金森、阿兹海尔莫、平衡问题、震颤等)
  
• 他们的基因变异（FMR1基因突变）
  
• 他们大脑的MRI变化

基于这些数据和大量的科学咨询，Hagerman博士及其团队在2003年引入了"FXTAS"这一术语，即脆性X相关性震颤/共济失调综合征。虽然最初只包括50岁以上的男性携带者，但后来发现女性也有FXTAS的特征，尽管症状通常较轻，且发病率低。

很快，没有脆性X家族史的个人也开始在各种医疗诊所被诊断为FXTAS。这些人是 FMR1 前突变携带者 他们没有已知的患有脆性X综合征家族成员，可能也不知道自己携带FMR1基因前突变。

脆性X相关性震颤/共济失调综合征（FXTAS）是一种成人发病的神经退行性疾病，在50岁以上的FMR1基因前突变携带者中男性比女性更常见。FXTAS与震颤、平衡问题和其他神经系统体征相关。FXTAS在不同个体中以不同的速度发展。

所有FXTAS患者都是FMR1(脆性X)基因前突变携带者(CGG重复数为55-200)。FMR1基因的作用是产生对大脑发育很重要的蛋白质(FMRP)。研究人员认为携带前突变会导致FMR1 mRNA(包含扩展重复序列)的过度产生。高水平的mRNA是导致FXTAS症状的原因，但仍需要更多研究支持。

注意：并非所有前突变携带者都会发展FXTAS，但所有FXTAS患者都有FMR1基因前突变。研究人员正在调查其他可能导致FMR1基因前突变携带者出现FXTAS的因素。

在其基因型为 “全突变” 时，FMR1基因会导致脆性X综合征，这是一种不同但在遗传上相关的疾病，从出生时就存在，但通常会被误诊或长期未被诊断。

女性突变携带者也可能受到脆性X相关早发性卵巢功能不全（FXPOI）的影响，这是与FMR1基因突变相关的另一个疾病。

一、盛行率

在前突变携带者中，约40%超过50岁的男性和8%-16% 40岁以上的女性会发展成 FXTAS。

然而，任何个体患上FXTAS的风险受到以下因素的影响：

• CGG 重复次数 — 较多的重复次数会增加风险
• 性别 — 男性风险较高
• 年龄 — 年龄越大，症状越常见

在女性中，甲基化比例（表达突变等位基因的细胞百分比）也可能起到作用。

考虑到所有这些因素和目前的文献数据，估计一般人群中FXTAS的终生患病率约为1/8000。这表明FXTAS在老年人中显著少于特发性震颤或帕金森病。

对于基因突变携带者男性来说，随着年龄的增长，FXTAS核心症状（震颤、行走或平衡问题）的发生几率增加：

对于基因突变携带者的男性，随着年龄的增长，发展为FXTAS核心症状 (震颤、行走/平衡问题):

• 50-59岁: 几率约为17%
• 60-69岁: 约 38%
• 70-79岁: 约 47%
• 80岁以上: 约 75%会出现FXTAS症状

对女性的研究发现，在已知患有脆性X综合征患者的家庭中，约8-16%的前突变携带者会出现某些FXTAS症状。女性的症状通常较轻。

FXTAS可能是最常见的成人发病的单基因神经系统疾病之一，患病率与其他神经退行性疾病如ALS（Lou Gehrig病）相似；然而，需要在普通人群中进行更多研究，才能确定其真实发病率。

二、体征与症状

FXTAS的症状分为主要的临床表现和次要临床表现以及和MRI表现。诊断则分为确诊、可能和怀疑FXTAS。这些标准主要反映了男性的临床表现。随着我们对女性FXTAS的了解加深，诊断标准可能会有所不同，因为她们通常症状较轻。FXTAS症状的类型和严重程度因人而异。有些人会出现多种症状并迅速发展，有些人则症状轻微，多年来进展缓慢。

FXTAS还有并发症状，这意味着它们通常出现在FXTAS患者中，但不用于确诊(就像扁桃体发炎是链球菌性咽喉炎的症状，但发烧、培养实验等也用于诊断)。

1.主要FXTAS症状

• 意向性震颤: 使用餐具、书写工具、伸手取物或倒水时的手部震颤。这种震颤在休息时并不明显。
• 步态共济失调: 平衡问题，包括跌倒、需要扶持行走或上下楼梯、上下路边石的困难、整体不稳或步态宽阔。
• MRI 发现 与FXTAS强相关但非特有，包括涉及小脑中脚（MCP）信号的白质病灶。
• 神经病理学发现 称为“FXTAS包涵体”的脑细胞内包涵物。

2.次要FXTAS症状

• 帕金森症 (静止性震颤)
• 短期记忆问题，由于年龄增长，短期记忆衰退是正常现象。然而，在FXTAS中，这种变化可能比正常更快或更显著，如刚做过的事情、说过的话或吃过的食物很快忘记。
• “执行功能”和决策问题，执行功能包括启动和完成活动的能力、根据需要调整和改变行为、预见和计划新任务和情况的能力。执行功能让我们能够预见结果、解决问题并从一个情况中推广到下一个情况。
• 比上述更常见的MRI发现，”称为“大脑白质病变”。其他MRI发现则显示“大脑广泛萎缩”。

3.其他FXTAS症状 这些不被认为是官方诊断标准。

• 神经病变 或四肢麻木/刺痛。
• 情绪不稳定 易怒、爆发性发作、人格变化。
• 认知能力下降 包括数学、阅读等技能的丧失。
• 自主神经功能问题 如阳痿和膀胱或肠道功能失调。
• 高血压、甲状腺疾病、纤维肌痛 (在女性中更常见，在普通人群中也很常见)。

4.确定、可能或怀疑FXTAS

确定的FXTAS

• 有一个主要临床症状（以上主要症状中的第1或第2项）和一个主要影像学症状（第3或第4项）的个体。
• 任何基于神经病理学发现存在FXTAS包涵体的个体。

可能的FXTAS

• 有两个主要临床症状（以上主要症状中的第1和第2项）的个体。
• 有一个次要临床症状（以上次要症状中的第1、第2或第3项）和一个主要影像学症状（以上主要症状中的第3或第4项）的个体。

怀疑的FXTAS

• 有一个主要临床症状（以上主要症状中的第1或第2项）和一个次要影像学症状（次要症状中的第4或第5项）的个体。
• 任何可能是脆性X携带者（无论是否有脆性X家族史）或在这三个类别中的任何症状的人都应由熟悉FXTAS或其他脆性X疾病的神经科医生、运动障碍专家或精神科医生进行检查。

5.男性中最常见的症状

• 意向性震颤: 使用餐具、书写工具、伸手取物或倒水时的手部震颤。这种震颤在休息时并不明显。
• 步态共济失调: 平衡问题，包括跌倒、需要扶持行走或上下楼梯、上下路边石的困难、整体不稳或步态宽阔。
• 帕金森症 (静止性震颤)。
• 认知能力下降: 包括数学、阅读等技能的丧失。
• 神经病变或四肢麻木/刺痛。
• 低血压 (直立性低血压)。
• 情绪不稳定、易怒、爆发性发作、人格变化。
• “执行功能”和决策问题: 执行功能包括启动和完成活动的能力、根据需要调整和改变行为、预见和计划新任务和情况的能力。执行功能让我们能够预见结果、解决问题并从一个情况中推广到下一个情况。
• 学习新任务的困难。
• 自主神经功能问题:如阳痿和膀胱或肠道功能失调。
• MRI 发现-这些发现包括涉及小脑中脚（MCP）信号的白质病灶。

6.女性中的情况

女性可以经历与男性相同的神经症状，但几乎总是症状较轻。大多数受影响的女性有一定程度的震颤和/或失调。尽管精神和情绪障碍在女性中也较少见，但她们总体上更容易患上焦虑和抑郁。一些女性的其他症状包括：

• 纤维肌痛/或广泛性肌肉疼痛。
• 甲状腺疾病:通常是甲状腺功能减退
• 癫痫病

三、基因检测

只有在携带脆性X(FMR1)基因前突变的个体中才会出现FXTAS。因此，对于任何被考虑诊断为FXTAS的人来说，检测并确认其为前突变携带者都是至关重要的。这涉及对个人FMR1(脆性X)基因进行DNA检测。

1.治疗和干预

每个FXTAS患者都是独特的，有自己的一系列问题。虽然大多数人都会有手部震颤和平衡问题，但其严重程度和治疗需求会有所不同。此外，每个受影响的人都有独特的病史、生物学构造和特征。

尽管FXTAS的许多症状都是神经系统相关的，但也影响到身体其他系统。为了获得最佳护理，最好有一个对FXTAS有深入了解的医疗团队。该团队至少应包括神经科医生和全科医生。还可能需要如精神病学、心理学、康复学、泌尿科、心脏病学和运动障碍神经等其他学科专家。

FXTAS治疗的三主要个目的是:

1. 减轻症状
2. 减缓疾病进展
3. 治愈疾病

虽然目前还没有已知的治疗方法可以减缓FXTAS的进展或治愈它，但正在对这方面进行大量研究。目前一些受影响的人发现有许多治疗方法可减轻症状和残疾。

一般来说，在任何疾病中最可能有帮助的治疗方法都已经在设计和执行良好的临床试验中进行了测试。然而，FXTAS直到2001年才首次发表，所以还没有任何治疗方法被研究得足够好，以确定它们是否真的有帮助。

在FXTAS治疗方法还未被证实之前，可以考虑那些已被证明能减轻其他疾病中出现的相似症状的治疗方法。例如，许多FXTAS患者发现服用可以减轻必发性震颤等其他疾病手部震颤的药物，对缓解其共济失调性震颤有帮助。

FXTAS的症状因人而异;因此，最佳治疗方案也因人而异。FXTAS的有用治疗包括:

• 药物治疗
• 心理与遗传咨询
• 言语、职业和物理治疗等康复治疗
• 步态训练
• 手术
• 家庭支持和咨询也很重要

2.FXTAS 与 FXS

FXTAS和FXS虽然都是由FMR1基因的突变引起的，但它们并不是同一种疾病。FXS是由 FMR1 基因的全突变引起的，而FXTAS则是由FMR1基因的前突变引起。也就是说，尽管它们都与同一个基因有关，但是由于基因变化的不同，导致了两种完全不同的疾病。

在区分FXS和FXTAS时，两种疾病的不同特征、发病年龄和诊断标准更为重要。

3.脆性X综合征 (FXS)

FXS从出生(尽管通常未被诊断)就存在。儿童通常在生命早期如：婴儿期、幼儿期或儿童早期就会表现出该疾病的特征被家人所注意到。这些特征包括:

• 认知、语言和社交发展迟缓
• 行为问题

• 大耳朵、男性大睾丸、关节松弛和长脸等身体特征(随着年龄增长更常见)。

4.脆性X相关震颤/共济失调综合征 (FXTAS)

FXTAS在成年期发病-通常在50岁以后。症状可能会缓慢出现，并在多年或数十年内逐步发展。FXTAS患者通常在症状出现之前都很健康，认知技能正常。他们没有独特的身体特征，也没有在儿童时期出现FXS中看到的发育迟缓。

5.其他差异

• 在FXS中，FMR1基因完全甲基化。 
• 在FXTAS中，FMR1基因处于正常的非甲基化状态。 
• FXS通过对 FMR1 基因进行分子检测来诊断 几乎所有携带全突变的男孩都有FXS，约50%携带全突变的女孩有FXS特征。 
• FXTAS的诊断需要满足以下标准:患者必须是FMR1基因前突变的携带者，出现共济失调(平衡问题)、震颤和其他神经系统症状，以及MRI检查发现相关异常。

6.其他帮助和资源 

由于FXTAS是一种相对较新的疾病，可能没有像其他疾病那样多的治疗方法和专业人员。但是，一些支持服务和信息资料可能对受FXTAS影响的人有价值，其中一些解决了与帕金森病等其他医疗状况共同的症状。我们正在努力寻找更多的服务，并将持续更新下面的列表。同时，我们欢迎读者提供建议，以帮助我们完善对FXTAS患者的支持。

• FXTAS 门诊 
• 运动障碍协会 
• 中国运动障碍患者权益组织和基金会指南  
• 脆性 X 相关震颤共济失调综合征 (FXTAS) 和相关神经问题的治疗 
• FXTAS 工作组和脆性 X 染色体临床与研究联盟的共识 
• 脆性 X 相关震颤/共济失调综合征：临床特征、遗传学和检测指南 
• 中国帕金森和运动障碍协会  
• FXTAS 患者提供的护理建议